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La FDA pense-t-elle que ces données justifient la première approbation complète d'un vaccin Covid ?

La FDA devrait exiger des études contrôlées adéquates avec un suivi à long terme et rendre les données accessibles au public, avant d'accorder une approbation complète aux vaccins contre le covid-19, déclare Peter Doshi



Le 28 juillet 2021, Pfizer et BioNTech ont publié des résultats mis à jour pour leur essai de vaccin de phase 3 en cours contre le covid-19. La préimpression est intervenue près d'un an jour pour jour après le début de l'essai historique, et près de quatre mois depuis que les sociétés ont annoncé des estimations de l'efficacité du vaccin "jusqu'à six mois".

Mais vous ne trouverez pas de données de suivi sur 10 mois ici. Bien que la préimpression soit nouvelle, les résultats qu'elle contient ne sont pas particulièrement à jour. En fait, le document est basé sur la même date limite de données (13 mars 2021) que le communiqué de presse du 1er avril, et son premier résultat d'efficacité est identique : 91,3 % (IC à 95 % de 89,0 à 93,2) efficacité du vaccin contre le covid symptomatique. -19 jusqu'à « jusqu'à six mois de suivi ».

La préimpression de 20 pages est importante car elle représente le compte rendu public le plus détaillé des données d'essai pivot soumises par Pfizer dans la poursuite de la première «approbation complète» au monde d'un vaccin contre le coronavirus de la Food and Drug Administration. Il mérite un examen minutieux.


L'éléphant nommé « immunité décroissante »


Depuis la fin de l'année dernière, nous avons entendu dire que les vaccins de Pfizer et Moderna sont "efficaces à 95%" avec une efficacité encore plus grande contre les maladies graves ("efficaces à 100%", a déclaré Moderna).

Quoi que l'on pense des allégations « 95 % d'efficacité » (mes pensées sont là), même les commentateurs les plus enthousiastes ont reconnu que mesurer l'efficacité du vaccin deux mois après le dosage en dit peu sur la durée de l'immunité induite par le vaccin. "Nous allons examiner très attentivement la durabilité de la protection", a déclaré le vice-président senior de Pfizer, William Gruber, auteur de la récente préimpression, au comité consultatif de la FDA en décembre dernier.

La préoccupation, bien sûr, était une diminution de l'efficacité au fil du temps. « L'immunité décroissante » est un problème connu pour les vaccins contre la grippe, certaines études montrant une efficacité proche de zéro après seulement trois mois, ce qui signifie qu'un vaccin pris tôt peut finalement ne fournir aucune protection au moment où la « saison de la grippe » arrive quelques mois plus tard. Si l'efficacité du vaccin diminue avec le temps, la question cruciale devient quel niveau d'efficacité le vaccin fournira-t-il lorsqu'une personne est réellement exposée au virus ? Contrairement aux vaccins contre le covid, les performances du vaccin antigrippal ont toujours été jugées sur une saison complète, et non sur quelques mois.

Et c'est ainsi que les récents rapports du ministère israélien de la Santé ont attiré mon attention. Début juillet, ils ont signalé que l'efficacité contre les infections et les maladies symptomatiques « est tombée à 64% ». Fin juillet, il était tombé à 39 %, Delta étant la souche dominante. C'est très faible. Pour le contexte, l'attente de la FDA est d'une efficacité « d'au moins 50 % » pour tout vaccin pouvant être approuvé.

Désormais, Israël, qui utilisait presque exclusivement le vaccin Pfizer, a commencé à administrer une troisième dose de « rappel » à tous les adultes de plus de 40 ans. Et à partir du 20 septembre 2021, les États-Unis prévoient d'emboîter le pas à tous les adultes « complètement vaccinés » huit mois après leur deuxième dose.


Delta peut ne pas être responsable


Entrez la préimpression de Pfizer. En tant qu'ECR rapportant « jusqu'à six mois de suivi », il est à noter que la preuve d'une immunité décroissante était déjà visible dans les données à la date limite des données du 13 mars 2021.

« À partir de son pic post-dose 2 », écrivent les auteurs de l'étude, « la VE [efficacité vaccinale] observée a diminué. » De 96 % à 90 % (de deux mois à <4 mois), puis à 84 % (IC à 95 % 75 à 90) « de quatre mois à la date limite des données », ce qui, selon mes calculs (voir note de bas de page à la fin de la pièce), c'était environ un mois plus tard.

Mais bien que ces informations supplémentaires aient été disponibles pour Pfizer en avril, elles n'ont été publiées que fin juillet.

Et il est difficile d'imaginer comment la variante Delta pourrait jouer un rôle réel ici, car 77% des participants à l'essai venaient des États-Unis, où Delta n'a été établi que des mois après la clôture des données.

Une efficacité décroissante a le potentiel d'être bien plus qu'un inconvénient mineur; cela peut changer radicalement le calcul risque-bénéfice. Et quelle qu'en soit la cause – propriétés intrinsèques du vaccin, circulation de nouvelles variantes, une combinaison des deux ou autre chose – l'essentiel est que les vaccins doivent être efficaces.

Jusqu'à ce que de nouveaux essais cliniques démontrent que les boosters augmentent l'efficacité au-dessus de 50%, sans augmenter les événements indésirables graves, il n'est pas clair si la série à 2 doses satisferait même à la norme d'approbation de la FDA à six ou neuf mois.


La préimpression « six mois » basée sur les 7 % de participants à l'essai qui sont restés en aveugle à six mois


Le délai d'efficacité final indiqué dans la prépublication de Pfizer est « de quatre mois à la date limite des données ». L'intervalle de confiance ici est plus large que les points temporels précédents car seulement la moitié des participants à l'essai (53 %) ont atteint la barre des quatre mois, et le suivi moyen est d'environ 4,4 mois (voir note de bas de page).

Tout cela s'est produit parce qu'à partir de décembre dernier, Pfizer a permis à tous les participants à l'essai d'être officiellement levés de l'aveugle et aux bénéficiaires du placebo de se faire vacciner. Au 13 mars 2021 (date limite des données), 93 % des participants à l'essai (41 128 sur 44 060 ; figure 1) avaient levé l'insu et entraient officiellement dans un « suivi en ouvert ». (Idem pour Moderna : à la mi-avril, 98 % des receveurs du placebo avaient été vaccinés.)

Malgré la référence à « six mois d'innocuité et d'efficacité » dans le titre de la préimpression, le document ne rend compte que de l'efficacité du vaccin « jusqu'à six mois », mais pas à partir de six mois. Ce n'est pas de la sémantique, car il s'avère que seulement 7 % des participants à l'essai ont effectivement atteint six mois de suivi en aveugle (« 8 % des receveurs de BNT162b2 et 6 % des receveurs du placebo ont eu un suivi ≥ 6 mois après la dose 2". ) Ainsi, malgré la publication de cette préimpression un an après le début de l'essai, elle ne fournit aucune donnée sur l'efficacité du vaccin au cours des six derniers mois, période pendant laquelle Israël dit que l'efficacité du vaccin est tombée à 39%.

Il est difficile d'imaginer que les moins de 10 % de participants à l'essai qui sont restés en aveugle à six mois (qui ont vraisemblablement encore diminué après le 13 mars 2021) pourraient constituer un échantillon fiable ou valide pour produire d'autres résultats. Et la préimpression ne rapporte aucune comparaison démographique pour justifier de futures analyses.


Maladie grave


Avec les États-Unis inondés d'informations sur l'augmentation des cas de variante Delta, y compris parmi les « entièrement vaccinés », le profil d'efficacité du vaccin est remis en question. Mais certains commentateurs médicaux livrent un message optimiste. L'ancien commissaire de la FDA, Scott Gottlieb, qui fait partie du conseil d'administration de Pfizer, a déclaré : « N'oubliez pas que le principe initial de ces vaccins était [sic] qu'ils réduiraient considérablement le risque de décès, de maladie grave et d'hospitalisation. Et ce sont les données qui sont sorties des premiers essais cliniques. »

Pourtant, les essais n'ont pas été conçus pour étudier une maladie grave. Dans les données qui ont soutenu l'EUA de Pfizer, la société elle-même a qualifié les résultats du paramètre « covid-19

grave » de « preuve préliminaire ». Le nombre d'admissions à l'hôpital n'a pas été signalé et aucun décès lié au covid-19 n'est survenu.

Dans la prépublication, une efficacité élevée contre le « covid-19 sévère » est rapportée sur la base de tous les temps de suivi (un événement dans le groupe vacciné contre 30 dans le groupe placebo), mais le nombre d'admissions à l'hôpital n'est pas signalé, nous ne le savons donc pas lesquels, le cas échéant, de ces patients étaient suffisamment malades pour nécessiter un traitement hospitalier. (Dans l'essai de Moderna, les données de l'année dernière ont montré que 21 des 30 cas de « covid-19 grave » n'avaient pas été admis à l'hôpital ; Tableau S14).

Et sur la prévention des décès dus au covid-19, il existe trop peu de données pour tirer des conclusions – un total de trois décès liés au covid-19 (un sous vaccin, deux sous placebo). Il y a eu 29 décès au total pendant le suivi en aveugle (15 pour les vaccinés ; 14 pour le placebo).

La question cruciale, cependant, est de savoir si l'efficacité décroissante observée dans les données du critère d'évaluation principal s'applique également à l'efficacité du vaccin contre une maladie grave. Malheureusement, la nouvelle préimpression de Pfizer ne rapporte pas les résultats d'une manière permettant d'évaluer cette question.


Approbation imminente sans transparence des données, voire réunion d'un comité consultatif ?


En décembre dernier, avec des données limitées, la FDA a accordé au vaccin de Pfizer un EUA, permettant l'accès à tous les Américains qui en voulaient un. Il a envoyé un message clair selon lequel la FDA pourrait à la fois répondre à l'énorme demande de vaccins sans compromettre la science. Une « approbation complète » pourrait rester une barre haute.

Mais nous y sommes, avec la FDA qui serait sur le point d'accorder une licence de commercialisation 13 mois après le début de l'essai pivot de deux ans toujours en cours, sans données rapportées après le 13 mars 2021, efficacité incertaine après six mois en raison de la levée de l'aveugle, preuve d'une protection décroissante indépendamment de la variante Delta, et un rapport limité des données de sécurité. (Les rapports de préimpression « la diminution de l'appétit, la léthargie, l'asthénie, les malaises, les sueurs nocturnes et l'hyperhidrose étaient de nouveaux événements indésirables attribuables au BNT162b2 qui n'avaient pas été identifiés auparavant dans les rapports précédents », mais ne fournit aucun tableau de données indiquant la fréquence de ces événements indésirables ou d'autres.)

Cela n'arrange pas les choses que la FDA déclare maintenant qu'elle ne convoquera pas son comité consultatif pour discuter des données avant d'approuver le vaccin de Pfizer. (En août dernier, pour remédier à l'hésitation à vacciner, l'agence s'était « engagée à utiliser un comité consultatif composé d'experts indépendants pour garantir que les délibérations sur l'autorisation ou l'homologation sont transparentes pour le public. »)

Avant la prépublication, mon point de vue, avec un groupe d'environ 30 cliniciens, scientifiques et défenseurs des patients, était qu'il y avait tout simplement trop de questions ouvertes sur tous les vaccins contre le covid-19 pour soutenir leur approbation cette année. La prépublication a, malheureusement, abordé très peu de ces questions ouvertes et en a soulevé de nouvelles.

Je réitère notre appel : « Ralentissez et obtenez la bonne science – il n’y a aucune raison légitime de se dépêcher d’accorder une licence à un vaccin contre le coronavirus. »

La FDA devrait exiger que les entreprises achèvent le suivi de deux ans, comme prévu à l'origine (même sans groupe placebo, il reste encore beaucoup à apprendre sur la sécurité). Ils devraient exiger des études contrôlées adéquates utilisant les résultats des patients dans la population désormais importante de personnes qui se sont remises de la covid. Et les régulateurs devraient renforcer la confiance du public en veillant à ce que tout le monde puisse accéder aux données sous-jacentes. *


Peter Doshi, rédacteur en chef, The BMJ.


* https://blogs.bmj.com/bmj/2021/08/23/does-the-fda-think-these-data-justify-the-first-full-approval-of-a-covid-19-vaccine/

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